（接续上一期）

       承上启下：ATP定义“要什么”，统计学证明“达成了”

第二期AQbD的起点是ATP（分析目标概况）——在动手实验之前，就以前瞻性语言规定方法的性能标准。

以ICH Q2(R2)/Q14官方培训材料中的杂质测定ATP为例：“杂质A-C中间精密度RSD不大于15%、加标平均回收率80%~120%”；其接受标准的推导逻辑同样写在ATP里——“0.1%的规格水平下，20%的偏差仅引起0.02%的结果变异，对放行决策可接受”。

ATP回答的是“要什么”——它是点标准；

但验证阶段必须回答“达成了没有、有多大把握”——这只能靠统计学区间。仍以该ATP为例：验证数据算得RSD为12%，点估计看是“达标”了，但若其95%置信上限已达18%，则以95%的置信度无法断言RSD不超过15%——ATP标准并未被证明达成。

把ATP的点标准，翻译成“区间+置信度”的证明语言，正是ICH Q2(R2)“置信区间应与接受标准相匹配”的本意，也是Q14“验证按Q2执行、程序持续对照ATP评估”的落地路径。

第二期把标准写在实验之前，本期把证据算进结论之中——两期合璧，才是完整的AQbD。

第一节：可应用于方法验证评价的统计学工具及其评价意义

基于上述实施意义，ICH及各国药典均推荐了统计学工具。以下分别对ICH和各国药典推荐的统计学工具进行汇总分析。

1.ICH Q2(R2)中提及的统计学工具

ICH Q2(R2)（2023年11月定稿）明确要求使用“适当的统计学方法”来评价校正函数、准确度和精密度，并新增了一项重要要求：验证性能特征的置信区间界限应与接受标准相匹配，除非另有合理说明。具体而言：

•用于线性与范围评价：应采用最小二乘法等适当的统计方法计算回归线，提供数据图、相关系数或决定系数、y轴截距、回归线的斜率，并通过残差图评估数据点与回归线的偏离（如检查残差图中是否存在非随机模式）。

•用于准确度评价：应报告试样中已知添加量分析物的平均回收率，或报告平均值与可接受真值之间的差值，同时附上适当的100(1−α)%置信区间（或其他合理的统计区间）。

•用于精密度评价：应报告标准偏差、相对标准偏差（变异系数）以及适当的100(1−α)%置信区间（或其他合理的统计区间）。

•用于联合评价：预测区间、容忍区间或置信区间均可用于评价准确度和精密度的合并性能；如选择联合评价，结果应报告为一个综合值，并描述所使用的方法。

中国药典2025年版：9101及配套统计学通则（9097、9098）

2025年版《中国药典》对9101分析方法验证指导原则进行了重大修订，参考ICH Q2、Q14，首次系统性地提出了验证数据的统计学评价要求，并配套新增9097《分析数据的解释与处理指导原则》（提供统计基本原理、区间计算方法）与9098《测量不确定度评定指导原则》。9101修订要点包括：

•删除：源于HORWITZ方程的准确度和精密度经验性要求描述。

•引入：准确度与精密度的联合验证；方法验证统计学考虑；多变量方法的验证指导；分析方法生命周期理念；可报告范围的界定。

•统计报告要求（与ICH Q2(R2)一致）：范围（线性）应提供数据图、相关系数或决定系数、y轴截距、回归线的斜率及残差分析；准确度应报告平均回收率或平均值与可接受真值之间的差值，同时提供合理的100(1−α)%置信区间或其他合理的统计区间；精密度应报告标准偏差、相对标准偏差和适当的100(1−α)%置信区间或其他合理的统计区间；除另有合理证明，置信区间应与对应的接受标准相匹配。

9097《分析数据的解释与处理指导原则》——统计学“计算工具箱”：

该通则为药典中使用的统计方法提供基本原理与数据分析处理方法，内容涵盖描述性统计、推断性统计、基本统计原理与常用统计方法，系统给出置信区间、预测区间、容忍区间的计算公式（本文第二、三节所用公式即与之一致）以及假设检验、两类错误控制等。

它还规范了离群值的统计检验（如Grubbs检验）及其使用前提——统计检验只回答“偏离多远”，不回答“为何偏离”，剔除数据前必须先调查原因并完整记录依据。如果说9101规定了验证“要什么”，9097就是配套的“怎么算”。

9098《测量不确定度评定指导原则》——统计学“表达语言”：

该通则以不确定度表征“合理地赋予被测量之值的分散性”，为药品检测结果的不确定度评定提供方法。

评定分量分两类：A类评定基于重复观测的统计方法（如精密度实验数据），B类评定基于证书、经验等非统计信息（如标准品证书、仪器校准证书）；

合成标准不确定度按uc = √(Σui²)（各分量不相关时）计算，再乘包含因子k得扩展不确定度U = k·uc（k=2约对应95%置信水平），报告结果表示为“值±U”的形式。

需要辨析的是，不确定度与置信区间互补而非重复：置信区间回答“参数（如真实均值）在哪儿”，是验证判定的语言；不确定度回答“被测量的值分散多大”，是结果报告的语言。

值得注意的是，2025年版药典删除了基于Horwitz方程的经验性接受标准，引入基于统计学的不确定度计算方法用于准确度和精密度的评估，这一变革体现了从经验判断向统计学驱动的范式转变——接受标准不再“查表”，而是由方法用途、质量标准与数据的不确定度共同“推导”。

至此，中国药典形成了统计学评价的“三驾马车”：9101规定“要什么”，9097提供“怎么算”，9098给出“怎么表达”——三者与ICH Q2(R2)的要求一一呼应。

2.USP通则中的统计学工具

USP〈1210〉“程序验证统计工具”是〈1225〉“药典程序验证”的重要补充，其核心内容为：以报告值模型Y = τ + β + E（τ为真值、β为系统偏差、E为随机误差）为基础，给出准确度偏差的置信区间、精密度标准偏差的单侧置信上限、联合评价的预测区间与容忍区间，以及检测限基于假阳性/假阴性概率的推导；

〈1210〉还将双单侧检验（Two One-Sided Tests，TOST）用于统计等效性评价——用90%置信区间与等效限的比较判定等效性。此外，USP系统地将置信区间、预测区间和容忍区间作为评价精密度和准确度的核心工具，为方法验证提供了严谨的统计框架。

2025年11月，USP在药典论坛PF 51(6)发布了〈1225〉修订草案（更名为“分析程序验证”），旨在更紧密对接ICH Q2(R2)、并与〈1220〉分析程序生命周期及新通则〈1221〉“持续程序性能确认”相衔接。

草案强调可报告结果（Reportable Result）作为批放行决策的最终输出、以“适合目的”（Fitness for Purpose）作为验证总目标，并设四个附录：精密度研究示例、基于OOS概率建立验证接受标准、使用区间管理验证设计的风险、区间类型及其解释。

此外，文献中亦有采用校正赤池信息准则（AICc）等信息准则比较加权与非加权回归模型的实践，用于校准曲线模型选择的客观决策。

3.各统计学工具的评价意义及底层逻辑

下表系统梳理了方法验证中常用统计学工具的评价意义及其统计学原理：

这些统计学工具的核心逻辑在于：分析测试数据本质上是概率性数据，存在固有不确定度。统计学方法能够量化这种不确定度，使验证结论从简单的“合格/不合格”二元判断，升级为基于概率和风险的定量评价，从而为科学决策提供依据。

(未完待续)

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